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靶向ANGPTL3的基因编辑疗法展现巨大潜力,顽固性高血脂治疗迎来破局点。
整理:Moon
在心血管疾病治疗领域,血脂管理始终是防控动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的核心环节。尽管现有降脂药物如他汀类、PCSK9抑制剂等已广泛应用,但仍有部分患者因药物不耐受、疗效不佳或依从性问题,无法实现血脂的有效控制。
近日,《新英格兰医学杂志》(
NEJM)传来重磅消息:全球首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术靶向血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的疗法——CTX310,在治疗顽固性高脂血症的Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性和有效性这意味着,我们可能即将迎来一种 “一针管多年”甚至“一劳永逸” 的血脂管理新方式。那么,这把基因“剪刀”究竟是如何精准剪断高血脂症这个顽疾的呢?让我们一探究竟。

图1
一、为什么选择ANGPTL3作为靶点?
ANGPTL3是一种主要由肝脏合成的蛋白,它能抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶的活性,从而影响血液中甘油三酯和胆固醇的代谢。遗传学研究显示,携带ANGPTL3基因自然突变(功能丧失型)的个体,其LDL-C和甘油三酯水平显著低于常人,且终生疾病风险降低,同时并未出现明显不良后果。
既然已知晓ANGPTL3功能丧失的益处,那么,能否通过技术手段,让其他患者也“中一次彩票”呢?CTX310正是研究团队基于这一理念打造的“基因剪刀”。与传统的ANGPTL3靶向疗法如单克隆抗体、RNA干扰药物需长期反复给药不同,CTX310旨在通过一次性治疗,从根源上抑制ANGPTL3表达,从而实现基因层面的持久改变,为患者提供可能“长效持久”的血脂管理方案。
二、CTX310是个什么”黑科技“?
CTX310是一种脂质纳米颗粒包裹的CRISPR-Cas9基因编辑系统,通过静脉注射进入人体后,特异性地靶向肝细胞中的ANGPTL3基因,诱导其发生功能丧失性突变。其核心组成包括:
Cas9mRNA:编码基因编辑“剪刀”;
sgRNA:引导Cas9精准定位至ANGPTL3基因;
脂质纳米颗粒:作为载体,确保药物高效递送至肝脏。
临床前研究显示,CTX310具有高度的特异性,未观察到明显的脱靶编辑现象,这为其临床应用奠定了坚实基础。
三、临床试验:挑”顽固“患者,探索安全有效剂量
本次发表的Ⅰ期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量递增研究,在澳大利亚、新西兰和英国的6个研究中心开展,旨在评估CTX310在难治性血脂异常患者中的安全性、耐受性及初步疗效。
➤1.受试者纳入标准
研究纳入了18-75岁的难治性血脂异常患者,要求患者在接受最大耐受剂量的降脂治疗后仍未能达标。具体血脂标准包括:
空腹TG≥150mg/dL(1.7mmol/L)
LDL-C≥100mg/dL(2.6mmol/L),ASCVD患者≥70mg/dL(1.8mmol/L)
载脂蛋白B≥100mg/dL
非HDL-C≥160mg/dL(4.1mmol/L)
同时排除了育龄期女性、家族性乳糜微粒血症综合征及肾功能不全等特定人群。
➤2.给药方案与随访
研究设置了5个剂量组(0.1、0.3、0.6、0.7、0.8mg/kg),患者接受单次静脉输注。值得注意的是,0.7mg/kg组为新增剂量,0.8mg/kg组在首批3例患者给药后进行了扩展,以更精确地探索剂量-效应关系。
所有患者在输注前均接受糖皮质激素和抗组胺药预处理,输注后接受至少24小时密切观察,并在治疗后3天内每日进行安全性评估,后续随访计划延伸至360天。
➤3.研究终点设置
研究主要终点为不良事件发生率,包括剂量限制性毒性;次要终点涵盖ANGPTL3水平及各项血脂生物标志物(LDL-C、TG、载脂蛋白B等)较基线的变化百分比,同时评估了脂质纳米颗粒成分的药代动力学特征。
四、结果来了:安全过关,高剂量组效果惊艳!
研究共纳入15例难治性血脂异常患者,所有患者均完成至少60天随访。基线特征显示(图2),这是一组典型的重度血脂异常人群:中位年龄53岁,40%合并ASCVD,40%确诊家族性,基线平均LDL-C达154.6mg/dl,中位TG为192.2mg/dl。研究结果如下:

图2
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安全性表现:耐受性良好,未发现剂量限制性毒性
在整个研究期间,未观察到与CTX310相关的剂量限制性毒性或严重不良事件,研究结果表明:CTX310在0.1-0.8mg/kg剂量范围内安全性可控,耐受性良好。其安全性数据显示如下(图3):
13%的患者(2例)发生严重不良事件(椎间盘突出和猝死各1例),均被判定与治疗无关;
20%的患者(3例)出现输注相关反应,表现为背痛、恶心等症状,经对症处理后均缓解;
1例基线转氨酶升高的患者出现短暂性肝酶升高,第14天恢复至基线水平;
所有不良事件中,无3级及以上事件发生。

图3
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有效性结果:ANGPTL3水平显著降低,血脂指标同步改善
ANGPTL3水平降低呈现明显的剂量依赖性特征(图4):
低剂量组(0.1、0.3mg/kg):ANGPTL3水平无明显下降
中剂量组(0.6mg/kg):平均降低32.7%
高剂量组(0.7、0.8mg/kg):降幅最为显著,分别达79.7%和73.2%
同时,伴随ANGPTL3水平降低,高剂量组患者的血脂指标得到显著改善(图4)。


图4
此外,载脂蛋白B和非HDL-C等致动脉粥样硬化脂蛋白水平也在高剂量组中出现明显下降,而胆固醇(HDL-C)水平无显著变化(图4)。值得注意的是,所有患者在随访60天内均未调整背景降脂治疗方案,进一步证实了CTX310的独立降脂效果。
五、未来可期!基因编辑为血脂异常治疗带来革命性突破
CTX310的Ⅰ期试验成果标志着我们在心血管疾病治疗领域迈出了历史性一步,首次在人体中证实了基因编辑靶向ANGPTL3的可行性与安全性。其单次治疗即可持久调控血脂,突破了传统药物的局限。
然而,创新之路从来不是一帆风顺。本研究样本量较小(仅15例),人群多样性不足,随访时间有限,根据FDA建议,基因编辑产品需要长达15年的随访来评估长期安全性。未来,需要更大规模、更长随访的临床试验来验证其长期疗效和安全性,同时探索个体化治疗策略并解决治疗可及性问题。
尽管前路漫长,但CTX310为代表的新一代基因编辑疗法已经为我们打开了通往未来的大门。“一次治疗,长期获益”的血脂管理愿景正逐渐照进现实,我们有理由相信,基因编辑技术将为心血管疾病的防治带来革命性变革,为数以万计的患者带来新的希望。
参考文献:
[1].Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, Singh S, Wang Q, Wolski K, Xu H, Nielsen J, Patel N, Duran JM, Nissen SE. Phase 1 Trial of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3. N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2511778. Epub ahead of print. PMID: 41211945.
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责任编辑:银子
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