*仅供医学专业人士阅读参考配资台平台官网
靶向ANGPTL3的基因编辑疗法展现巨大潜力，顽固性高血脂治疗迎来破局点。
整理：Moon
在心血管疾病治疗领域，血脂管理始终是防控动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心环节。尽管现有降脂药物如他汀类、PCSK9抑制剂等已广泛应用，但仍有部分患者因药物不耐受、疗效不佳或依从性问题，无法实现血脂的有效控制。
近日，《新英格兰医学杂志》（
NEJM）传来重磅消息：全球首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的疗法——CTX310，在治疗顽固性高脂血症的Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性和有效性这意味着，我们可能即将迎来一种 “一针管多年”甚至“一劳永逸” 的血脂管理新方式。那么，这把基因“剪刀”究竟是如何精准剪断高血脂症这个顽疾的呢？让我们一探究竟。
图1
一、为什么选择ANGPTL3作为靶点？
ANGPTL3是一种主要由肝脏合成的蛋白，它能抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶的活性，从而影响血液中甘油三酯和胆固醇的代谢。遗传学研究显示，携带ANGPTL3基因自然突变（功能丧失型）的个体，其LDL-C和甘油三酯水平显著低于常人，且终生疾病风险降低，同时并未出现明显不良后果。
既然已知晓ANGPTL3功能丧失的益处，那么，能否通过技术手段，让其他患者也“中一次彩票”呢？CTX310正是研究团队基于这一理念打造的“基因剪刀”。与传统的ANGPTL3靶向疗法如单克隆抗体、RNA干扰药物需长期反复给药不同，CTX310旨在通过一次性治疗，从根源上抑制ANGPTL3表达，从而实现基因层面的持久改变，为患者提供可能“长效持久”的血脂管理方案。
二、CTX310是个什么”黑科技“？
CTX310是一种脂质纳米颗粒包裹的CRISPR-Cas9基因编辑系统，通过静脉注射进入人体后，特异性地靶向肝细胞中的ANGPTL3基因，诱导其发生功能丧失性突变。其核心组成包括：
Cas9mRNA：编码基因编辑“剪刀”；
sgRNA：引导Cas9精准定位至ANGPTL3基因；
脂质纳米颗粒：作为载体，确保药物高效递送至肝脏。
临床前研究显示，CTX310具有高度的特异性，未观察到明显的脱靶编辑现象，这为其临床应用奠定了坚实基础。
三、临床试验：挑”顽固“患者，探索安全有效剂量
本次发表的Ⅰ期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，在澳大利亚、新西兰和英国的6个研究中心开展，旨在评估CTX310在难治性血脂异常患者中的安全性、耐受性及初步疗效。
➤1.受试者纳入标准
研究纳入了18-75岁的难治性血脂异常患者，要求患者在接受最大耐受剂量的降脂治疗后仍未能达标。具体血脂标准包括：
空腹TG≥150mg/dL（1.7mmol/L）
LDL-C≥100mg/dL（2.6mmol/L），ASCVD患者≥70mg/dL（1.8mmol/L）
载脂蛋白B≥100mg/dL
非HDL-C≥160mg/dL（4.1mmol/L）
同时排除了育龄期女性、家族性乳糜微粒血症综合征及肾功能不全等特定人群。
➤2.给药方案与随访
研究设置了5个剂量组（0.1、0.3、0.6、0.7、0.8mg/kg），患者接受单次静脉输注。值得注意的是，0.7mg/kg组为新增剂量，0.8mg/kg组在首批3例患者给药后进行了扩展，以更精确地探索剂量-效应关系。
所有患者在输注前均接受糖皮质激素和抗组胺药预处理，输注后接受至少24小时密切观察，并在治疗后3天内每日进行安全性评估，后续随访计划延伸至360天。
➤3.研究终点设置
研究主要终点为不良事件发生率，包括剂量限制性毒性；次要终点涵盖ANGPTL3水平及各项血脂生物标志物（LDL-C、TG、载脂蛋白B等）较基线的变化百分比，同时评估了脂质纳米颗粒成分的药代动力学特征。
四、结果来了：安全过关，高剂量组效果惊艳！
研究共纳入15例难治性血脂异常患者，所有患者均完成至少60天随访。基线特征显示（图2），这是一组典型的重度血脂异常人群：中位年龄53岁，40%合并ASCVD，40%确诊家族性，基线平均LDL-C达154.6mg/dl，中位TG为192.2mg/dl。研究结果如下：
图2
1
安全性表现：耐受性良好，未发现剂量限制性毒性
在整个研究期间，未观察到与CTX310相关的剂量限制性毒性或严重不良事件，研究结果表明：CTX310在0.1-0.8mg/kg剂量范围内安全性可控，耐受性良好。其安全性数据显示如下（图3）：
13%的患者（2例）发生严重不良事件（椎间盘突出和猝死各1例），均被判定与治疗无关；
20%的患者（3例）出现输注相关反应，表现为背痛、恶心等症状，经对症处理后均缓解；
1例基线转氨酶升高的患者出现短暂性肝酶升高，第14天恢复至基线水平；
所有不良事件中，无3级及以上事件发生。
图3
2
有效性结果：ANGPTL3水平显著降低，血脂指标同步改善
ANGPTL3水平降低呈现明显的剂量依赖性特征（图4）：
低剂量组（0.1、0.3mg/kg）：ANGPTL3水平无明显下降
中剂量组（0.6mg/kg）：平均降低32.7%
高剂量组（0.7、0.8mg/kg）：降幅最为显著，分别达79.7%和73.2%
同时，伴随ANGPTL3水平降低，高剂量组患者的血脂指标得到显著改善（图4）。
图4
此外，载脂蛋白B和非HDL-C等致动脉粥样硬化脂蛋白水平也在高剂量组中出现明显下降，而胆固醇（HDL-C）水平无显著变化（图4）。值得注意的是，所有患者在随访60天内均未调整背景降脂治疗方案，进一步证实了CTX310的独立降脂效果。
五、未来可期！基因编辑为血脂异常治疗带来革命性突破
CTX310的Ⅰ期试验成果标志着我们在心血管疾病治疗领域迈出了历史性一步，首次在人体中证实了基因编辑靶向ANGPTL3的可行性与安全性。其单次治疗即可持久调控血脂，突破了传统药物的局限。
然而，创新之路从来不是一帆风顺。本研究样本量较小（仅15例），人群多样性不足，随访时间有限，根据FDA建议，基因编辑产品需要长达15年的随访来评估长期安全性。未来，需要更大规模、更长随访的临床试验来验证其长期疗效和安全性，同时探索个体化治疗策略并解决治疗可及性问题。
尽管前路漫长，但CTX310为代表的新一代基因编辑疗法已经为我们打开了通往未来的大门。“一次治疗，长期获益”的血脂管理愿景正逐渐照进现实，我们有理由相信，基因编辑技术将为心血管疾病的防治带来革命性变革，为数以万计的患者带来新的希望。
参考文献：
[1].Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, Singh S, Wang Q, Wolski K, Xu H, Nielsen J, Patel N, Duran JM, Nissen SE. Phase 1 Trial of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3. N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2511778. Epub ahead of print. PMID: 41211945.
医学界心血管领域交流群正式开放！
加入我们吧！
责任编辑：银子
*\"医学界\"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
翻翻配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
热点资讯
